2026年4月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院口腔科龔士強(qiáng)副教授、毛靖教授與北京大學(xué)口腔醫(yī)院正畸科劉燕教授團(tuán)隊合作，在國際期刊《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）發(fā)表研究成果，首次系統(tǒng)闡明高脂血癥通過激活GSK3β/β-TrCP通路，誘導(dǎo)牙周膜干細(xì)胞（PDLSCs）發(fā)生鐵死亡，進(jìn)而加重牙槽骨丟失的分子機(jī)制。

牙周炎并非單純的口腔疾病，而是與全身代謝狀態(tài)密切相關(guān)。臨床中發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者往往牙周破壞更重，引發(fā)牙齒松動、脫落，影響咬合功能，但其背后的細(xì)胞與分子機(jī)制長期未明。研究團(tuán)隊指出，牙周膜干細(xì)胞（PDLSCs）作為牙周組織內(nèi)具有成骨分化潛能的“種子細(xì)胞”，其功能狀態(tài)直接決定牙槽骨穩(wěn)定。

為探明高脂環(huán)境對這些“種子細(xì)胞”的影響，研究團(tuán)隊構(gòu)建了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠高脂血癥模型。結(jié)果顯示，長期高脂喂養(yǎng)使小鼠血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇顯著升高，同時其牙槽骨骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)與骨小梁厚度明顯下降，骨小梁分離度升高。組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，高脂小鼠牙周膜內(nèi)膠原沉積減少，成骨標(biāo)志物RUNX2、堿性磷酸酶和骨鈣素表達(dá)顯著下調(diào)。這證實高脂狀態(tài)可直接損害PDLSCs成骨能力，破壞牙槽骨微結(jié)構(gòu)。

團(tuán)隊進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，高脂小鼠牙周組織內(nèi)鐵死亡標(biāo)志性分子谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）、SLC7A11表達(dá)顯著降低，三價鐵離子沉積與活性氧水平明顯上升，且在跨膜糖蛋白CD146陽性的牙周膜干細(xì)胞中觀察到典型鐵死亡特征。鐵死亡是一種鐵離子依賴、以脂質(zhì)過氧化物大量堆積為標(biāo)志的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，與代謝紊亂、氧化應(yīng)激高度相關(guān)。

體外實驗以游離脂肪酸處理人牙周膜干細(xì)胞模擬脂毒性環(huán)境。結(jié)果證實，游離脂肪酸可顯著上調(diào)鐵死亡促進(jìn)分子長鏈脂酰輔酶A合成酶4（ACSL4），下調(diào)GPX4與SLC7A11，同時降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平，升高丙二醛、二價鐵離子與脂質(zhì)活性氧含量，并引發(fā)線粒體皺縮、嵴斷裂、膜電位下降等典型鐵死亡超微結(jié)構(gòu)改變。而使用鐵死亡特異性抑制劑Ferrostatin-1處理后，上述損傷被有效逆轉(zhuǎn)，PDLSCs的成骨向分化能力也得以恢復(fù)。在高脂血癥合并牙周炎小鼠模型中，局部注射該抑制劑同樣顯著減輕了牙槽骨吸收。

為了明晰鐵死亡為何會發(fā)生，團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸處理后，核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）及其下游抗氧化基因顯著下調(diào)，而糖原合成激酶3β（GSK3β）與β－轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)含蛋白（β-TrCP）明顯上調(diào)。值得注意的是，經(jīng)典NRF2抑制分子KEAP1呈代償性下降，提示存在一條不依賴KEAP1的NRF2降解新通路。

分子對接與免疫共沉淀實驗進(jìn)一步證實，GSK3β可與NRF2直接結(jié)合。游離脂肪酸激活GSK3β后，促進(jìn)β-TrCP介導(dǎo)的NRF2泛素化蛋白酶體降解途徑，導(dǎo)致NRF2核轉(zhuǎn)位受阻，下游抗氧化與抗鐵死亡系統(tǒng)隨之崩潰。使用NRF2激動劑叔丁基對苯二酚可恢復(fù)NRF2活性，提升GPX4、SLC7A11表達(dá)，減輕脂質(zhì)過氧化與鐵死亡，挽救細(xì)胞成骨功能。

研究最后鎖定GSK3β作為關(guān)鍵干預(yù)靶點(diǎn)。使用GSK3β特異性抑制劑SB216763，可阻斷游離脂肪酸誘導(dǎo)的NRF2泛素化降解，恢復(fù)NRF2核轉(zhuǎn)位與下游通路活性，降低脂質(zhì)活性氧與鐵離子水平，抑制鐵死亡并改善成骨分化。在高脂血癥合并牙周炎小鼠體內(nèi)，局部注射SB216763顯著降低了牙周組織GSK3β表達(dá)，恢復(fù)了NRF2與GPX4水平，進(jìn)而有效緩解牙槽骨吸收與牙周組織破壞。

此研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥通過激活GSK3β，啟動不依賴KEAP1的β-TrCP介導(dǎo)NRF2泛素化降解途徑，抑制NRF2抗氧化信號軸，導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原平衡失衡，從而引發(fā)PDLSCs鐵死亡，進(jìn)而削弱其成骨分化能力，最終加重牙槽骨丟失的全新機(jī)制。龔士強(qiáng)指出，這一發(fā)現(xiàn)為高脂血癥人群牙周炎的早期干預(yù)與靶向治療提供了全新理論依據(jù)與潛在策略。未來，針對這一機(jī)制的精準(zhǔn)干預(yù)，有望幫助代謝異?；颊吒玫厥刈o(hù)牙周健康。（工人日報客戶端記者 張翀 通訊員 田娟）